透皮貼劑人體生物等效性試驗

  透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS）起源于美國，1979年FDA批準(zhǔn)上市首個透皮貼劑為：由ALZA研發(fā)的東莨菪堿透皮貼劑（商品名：Transderm scop），而后硝酸甘油、可樂定、硝異梨酯、雌二醇、炔諾酮、芬太尼、煙堿和酮貼片相繼上市。
  《中華人民共和國藥典》2020年版四部貼劑通則中關(guān)于貼劑和透皮貼劑的描述如下：貼劑系指原料藥物與適宜的材料制成的供貼敷在皮膚上的，可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀柔性制劑。貼劑可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚表面。其中用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑稱為透皮貼劑。
  透皮貼劑已成為當(dāng)前全球研發(fā)的熱點，適應(yīng)癥主要集中在疼痛、嘔吐、哮喘、高血壓、阿爾茨海默病、成癮戒斷、重度抑郁癥、注意力缺陷多動障礙、預(yù)防心絞痛、避孕及激素替代治療等領(lǐng)域。其劑型優(yōu)勢在于：可以避免肝臟首過作用及胃腸因素的干擾，可降低藥物吸收的波動，減少用藥的個體差異；通過控制遞送速率實現(xiàn)預(yù)定時長內(nèi)持續(xù)的藥物釋放；還可用于睡眠、昏迷狀態(tài)下無法吞咽的患者，或嬰兒、老人等不易服藥的患者，并可根據(jù)需要隨時移除靈活給藥。
  由于人口老齡化以及慢性病患者對于更簡單便捷給藥方式需求的增加，透皮貼劑依靠其獨特的劑型優(yōu)勢，具有越來越廣闊的市場前景。原研產(chǎn)品的專利到期后，開發(fā)高質(zhì)量、安全、有效的仿制藥能使更多患者受益。
  透皮貼劑生物等效性試驗要求和操作難點
  我國目前尚未發(fā)布透皮貼片人體生物等效性試驗的相關(guān)指導(dǎo)原則。根據(jù)FDA頒布的透皮貼劑仿制評價指南及個藥BE指南，申辦單位除了需進行以PK參數(shù)為評價指標(biāo)的生物等效性研究外，還需對透皮貼劑的粘附性、刺激性、致敏性進行評估。
  TDDS中藥物通過皮膚吸收是一個復(fù)雜的途徑，包括通過表皮、真皮的滲透和或通過汗腺、皮腺、毛囊等皮膚附屬物吸收。
  透皮貼劑通常由背襯層、活性層、接觸式膠黏劑以及在使用前移除的保護層組成，根據(jù)活性層的結(jié)構(gòu)特點分為骨架型和儲庫型。無論哪種類型，若不能保持在皮膚均勻附著，如出現(xiàn)邊緣卷起甚至脫離皮膚時，透皮貼劑與皮膚接觸的表面積以及潛在的藥物輸送量都會減少，體內(nèi)PK暴露量會隨之發(fā)生改變。因此，透皮貼劑的生物等效性試驗，除PK-BE外還需進行粘附性評估。
  因此，影響透皮貼劑生物等效性試驗的因素復(fù)雜多樣，除與貼劑本身以及受試者生理因素有關(guān)外，也與試驗過程中環(huán)境的溫濕度、光照程度、貼敷部位及黏附性、受試者活動量等有關(guān)。復(fù)雜的評價要求和影響因素，對透皮貼劑的生物等效性試驗設(shè)計和控制提出了較高要求。
  透皮貼劑BE經(jīng)驗優(yōu)勢

  截至目前，晶易醫(yī)藥已開展了近1000項BE臨床項目，其中包括羅替高汀透皮貼劑、雌二醇透皮貼劑、格拉司瓊透皮貼劑、東莨菪堿透皮貼片等多個透皮貼劑品種的BE試驗。研究團隊已掌握了透皮貼劑BE試驗的關(guān)鍵要點，在項目開展過程中摸索并建立了關(guān)于給藥、受試者管理、環(huán)境管理等一系列SOP，以確保項目順利進行。

  參考文獻：
  [1]由春娜,宋宗華,張啟明,等.透皮貼劑仿制藥研發(fā)和監(jiān)管考量[J].中國新藥雜志,2020,29(24):8.
  [2]孫華,梁大虎,李相鴻,等.透皮貼劑生物等效性研究的評價方法與實施要點[J].中國新藥雜志,2021,30(24):7.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2021.24.009.